Μια πρωτοποριακή μελέτη από το ChristianaCare Gene Editing Institute φέρνει στο προσκήνιο μια νέα στρατηγική απέναντι στον καρκίνο του πνεύμονα που έχει πάψει να ανταποκρίνεται στη χημειοθεραπεία. Οι ερευνητές αξιοποίησαν την τεχνολογία CRISPR για να απενεργοποιήσουν το γονίδιο NRF2, το οποίο αποτελεί βασικό μηχανισμό άμυνας των όγκων απέναντι στις φαρμακευτικές θεραπείες. Με αυτόν τον τρόπο, τα κύτταρα που είχαν αναπτύξει αντοχή άρχισαν να γίνονται και πάλι ευάλωτα σε κοινά χημειοθεραπευτικά σχήματα, ενώ η ανάπτυξη των όγκων επιβραδύνθηκε σημαντικά.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Molecular Therapy Oncology στις 14 Νοεμβρίου, συμπυκνώνει πάνω από μια δεκαετία ερευνών γύρω από τον ρόλο του NRF2 στη θεραπευτική ανθεκτικότητα. Η ομάδα του Gene Editing Institute δοκίμασε την προσέγγιση τόσο σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων όσο και σε ζωικά μοντέλα, προσπαθώντας να αναπαράγει με ρεαλισμό τη συμπεριφορά των όγκων σε πραγματικές συνθήκες.
Σύμφωνα με την επικεφαλής ερευνήτρια Kelly Banas, τα αποτελέσματα ήταν συνεπή σε κάθε στάδιο. Η ίδια περιέγραψε τη μελέτη ως μια στιβαρή βάση για την επόμενη φάση: τις κλινικές δοκιμές. Η προοπτική να αξιοποιηθεί το CRISPR όχι μόνο για την ανάπτυξη νέων θεραπειών, αλλά και για τη διάσωση εκείνων που έχουν πάψει να λειτουργούν, φαίνεται να δημιουργεί νέο δυναμισμό στο πεδίο της ογκολογικής έρευνας.
Αν και οι δοκιμές επικεντρώθηκαν στο καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων του πνεύμονα, έναν από τους ταχύτερα εξελισσόμενους τύπους μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, τα συμπεράσματα φαίνεται να έχουν ευρύτερη εμβέλεια. Το NRF2 είναι υπερδραστήριο σε πολλούς συμπαγείς όγκους, από το ήπαρ και τον οισοφάγο έως το κεφάλι και τον τράχηλο, συμβάλλοντας στο να αναπτύσσουν αντίσταση στα συμβατικά φάρμακα. Έτσι, μια CRISPR προσέγγιση που στοχεύει αυτόν τον κοινό παράγοντα ίσως να μπορεί να εφαρμοστεί σε ένα ευρύ φάσμα καρκίνων που σήμερα παραμένουν δύσκολα αντιμετωπίσιμοι.
Η ερευνητική ομάδα έδωσε ιδιαίτερη προσοχή σε μια μετάλλαξη του NRF2, την R34G, η οποία ενισχύει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αποφεύγουν την καταστροφή από τη χημειοθεραπεία. Κάνοντας χρήση του CRISPR/Cas9, οι επιστήμονες προκάλεσαν τεχνητά την ίδια μετάλλαξη σε καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια απενεργοποίησαν το γονίδιο. Η απόκριση ήταν εντυπωσιακή: τα κύτταρα άρχισαν να ανταποκρίνονται ξανά σε φάρμακα όπως η καρβοπλατίνη και η πακλιταξέλη, δύο από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά. Σε πειράματα σε ποντίκια, οι όγκοι που δέχτηκαν την CRISPR παρέμβαση όχι μόνο μεγάλωναν πιο αργά, αλλά αντιδρούσαν και πιο αποτελεσματικά στη φαρμακευτική αγωγή.
Ο Eric Kmiec, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και επικεφαλής του Gene Editing Institute, χαρακτήρισε τον νέο αυτό μηχανισμό ως «μετασχηματιστικό» για τον τρόπο με τον οποίο αντιλαμβανόμαστε τη θεραπεία του ανθεκτικού καρκίνου. Αντί να αναζητούνται διαρκώς νέα φάρμακα, η ομάδα προτείνει μια διαφορετική πορεία: την αναβίωση των ήδη υπαρχουσών θεραπειών μέσω στοχευμένης γονιδιακής παρέμβασης.
Ακόμη πιο ενθαρρυντικό ήταν το εύρημα ότι δεν χρειάζεται να τροποποιηθεί ολόκληρος ο όγκος για να υπάρξει κλινικό όφελος. Η επεξεργασία μόλις του 20% έως 40% των καρκινικών κυττάρων αποδείχθηκε αρκετή για να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και να περιορίσει τη μάζα του όγκου. Αυτό είναι κρίσιμο, επειδή η πλήρης στόχευση όλων των κυττάρων ενός όγκου θεωρείται τεχνικά ανέφικτη στις πραγματικές συνθήκες θεραπείας.
Για την παράδοση του CRISPR στα κύτταρα, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν λιπιδικά νανοσωματίδια, μια μη ιογενή μέθοδο που μειώνει τον κίνδυνο απρόβλεπτων γενετικών αλλαγών. Η ανάλυση των γονιδιακών αλληλουχιών έδειξε ότι οι μεταλλάξεις παρέμειναν εξαιρετικά στοχευμένες στο NRF2, με ελάχιστες παρενέργειες σε άλλα σημεία του γονιδιώματος.
Όπως το περιέγραψε η Banas, η προσέγγιση λειτουργεί σαν «ένα βέλος που βρίσκει μόνο το κέντρο του στόχου». Η ακρίβεια αυτή, σε συνδυασμό με την ικανότητα να αποκαθιστά την ευαισθησία όγκων που θεωρούνταν πρακτικά άτρωτοι στη χημειοθεραπεία, δημιουργεί βάσιμες ελπίδες ότι η τεχνολογία μπορεί να περάσει σχετικά γρήγορα στη φάση των κλινικών δοκιμών.
