Για δεκαετίες, η επιστημονική κοινότητα βρισκόταν μπροστά σε ένα παράδοξο: γνωρίζαμε τα «συστατικά» που μας αρρωσταίνουν, αλλά αγνοούσαμε τη «συνταγή». Ενώ η σύγχρονη γενετική έχει εντοπίσει χιλιάδες γονίδια που σχετίζονται με σοβαρές παθήσεις, ο τρόπος που αυτά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους παρέμενε ένα αίνιγμα. Τώρα, μια πρωτοποριακή μελέτη από τα Ινστιτούτα Gladstone και το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ έρχεται να ρίξει φως σε αυτό το σκοτεινό τοπίο, δημιουργώντας έναν νέο τύπο γονιδιακού χάρτη που δεν δείχνει απλώς τους ενόχους, αλλά αποκαλύπτει και το πώς συνεργάζονται για να προκαλέσουν νόσους.
Η έρευνα, η οποία δημοσιεύθηκε στο έγκριτο περιοδικό Nature, υπόσχεται να αλλάξει τον τρόπο που σχεδιάζουμε φάρμακα, προσφέροντας στους ερευνητές τη δυνατότητα να στοχεύουν τις ρίζες των πολύπλοκων παθήσεων και όχι απλώς τα συμπτώματά τους.
Από τη στατιστική στην βιολογική αιτία
Μέχρι σήμερα, το βασικό εργαλείο των επιστημόνων ήταν οι λεγόμενες «Μελέτες Συσχέτισης Ολόκληρου του Γονιδιώματος» (GWAS). Φανταστείτε τες σαν μια μαζική σάρωση που συγκρίνει το DNA χιλιάδων ανθρώπων για να βρει στατιστικές διαφορές. Αυτές οι μελέτες μας έδωσαν τεράστιους καταλόγους με γονιδιακές παραλλαγές που αυξάνουν τον κίνδυνο ασθένειας. Ωστόσο, όπως επισημαίνει ο Δρ. Mineto Ota, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, υπήρχε ένα τεράστιο κενό κατανόησης.
«Γνωρίζουμε ότι πολλές παραλλαγές συνδέονται με μια ασθένεια, αλλά δεν καταλαβαίνουμε το γιατί», εξηγεί ο Ota. Το πρόβλημα παρομοιάζεται εύστοχα με το να έχεις έναν χάρτη με ξεκάθαρη αφετηρία και προορισμό, αλλά χωρίς δρόμους να τα συνδέουν. Ξέρεις πού βρίσκεσαι και πού καταλήγεις (στην ασθένεια), αλλά αγνοείς τη διαδρομή.
Στις περίπλοκες παθήσεις, όπου εμπλέκονται όχι ένα, αλλά χιλιάδες γονίδια με διαφορετικές λειτουργίες, η ανάγκη για έναν «πλοηγό» ήταν επιτακτική. Αυτό ακριβώς προσφέρει η νέα μεθοδολογία: χαρτογραφεί το δίκτυο.
Η καινοτόμος σύνθεση δεδομένων
Η ερευνητική ομάδα, υπό την καθοδήγηση του Alex Marson από το Gladstone και του Jonathan Pritchard από το Στάνφορντ, δεν αρκέστηκε σε μία μόνο πηγή πληροφορίας. Αντιθέτως, συνδύασαν δύο φαινομενικά διαφορετικά σύνολα δεδομένων για να λύσουν τον γρίφο.
Το πρώτο κομμάτι του παζλ προήλθε από πειράματα σε κυτταρικές σειρές λευχαιμίας. Χρησιμοποιώντας τεχνολογίες γονιδιακής τροποποίησης (όπως το CRISPR), ερευνητές είχαν προηγουμένως «απενεργοποιήσει» κάθε γονίδιο ξεχωριστά για να δουν πώς η απουσία του επηρέαζε τη λειτουργία του κυττάρου.
Το δεύτερο κομμάτι αντλήθηκε από την τεράστια δεξαμενή δεδομένων της UK Biobank, η οποία περιλαμβάνει γονιδιωματικές αλληλουχίες από περισσότερους από 500.000 ανθρώπους. Η ομάδα αναζήτησε άτομα με φυσικές μεταλλάξεις που μείωναν τη λειτουργία συγκεκριμένων γονιδίων, επηρεάζοντας τα ερυθρά αιμοσφαίρια.
Παντρεύοντας τα πειραματικά δεδομένα του εργαστηρίου με τα πραγματικά δεδομένα του πληθυσμού, οι επιστήμονες κατάφεραν να χτίσουν ένα λεπτομερές μοντέλο. Πλέον, μπορούσαν να δουν όχι μόνο την αρχή και το τέλος, αλλά και τις ενδιάμεσες στάσεις: τις πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις που ρυθμίζουν τη βιολογία μας.
Το παράδειγμα του γονιδίου SUPT5H
Για να αποδείξουν την αξία της μεθόδου τους, οι ερευνητές εστίασαν σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο, το SUPT5H, το οποίο συνδέεται με τη βήτα-θαλασσαιμία, μια διαταραχή που επηρεάζει την παραγωγή αιμοσφαιρίνης και προκαλεί αναιμία.
Η ανάλυση αποκάλυψε κάτι εντυπωσιακό: το συγκεκριμένο γονίδιο δεν κάνει μόνο μία δουλειά. Ρυθμίζει ταυτόχρονα τρεις κρίσιμες διαδικασίες:
- Ενεργοποιεί τη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης.
- Επιβραδύνει τον κυτταρικό κύκλο.
- Επιβραδύνει την αυτοφαγία (τον μηχανισμό «ανακύκλωσης» του κυττάρου).
Αυτή η ανακάλυψη αποδεικνύει πως τα γονίδια λειτουργούν συνεργατικά και συχνά με αντίρροπες δυνάμεις για να φέρουν ένα αποτέλεσμα. Όπως σημειώνει ο Jonathan Pritchard, το γονίδιο αυτό δημιουργεί ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα ρυθμίζοντας πολλαπλά μονοπάτια ταυτόχρονα. Χωρίς τον νέο χάρτη, αυτή η πολυδιάστατη δράση θα παρέμενε αόρατη.
Μια νέα εποχή για την ανοσολογία και τα φάρμακα
Αν και η μελέτη εστίασε στα ερυθρά αιμοσφαίρια, η πραγματική είδηση κρύβεται στη δυνατότητα επέκτασης της μεθόδου. Ο Alex Marson, διευθυντής του Ινστιτούτου Γονιδιωματικής Ανοσολογίας Gladstone-UCSF, βλέπει τεράστιες προοπτικές για την κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος.
«Το γενετικό φορτίο πολλών αυτοάνοσων νοσημάτων, ανοσολογικών ανεπαρκειών και αλλεργιών συνδέεται συντριπτικά με τα Τ-λεμφοκύτταρα», δηλώνει ο Marson. Ο στόχος πλέον είναι η δημιουργία αντίστοιχων χαρτών για το ανοσοποιητικό σύστημα. Κάτι τέτοιο θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπείες ακριβείας για ασθένειες που σήμερα αντιμετωπίζονται μόνο συμπτωματικά ή με γενική καταστολή του ανοσοποιητικού.
Η ικανότητα να ξεδιαλύνουμε το κουβάρι των γονιδιακών δικτύων μετατρέπει τη βιολογία από μια επιστήμη παρατήρησης σε μια επιστήμη μηχανικής ακρίβειας. Δεν ψάχνουμε πλέον στα τυφλά για φάρμακα που ίσως δουλέψουν. Έχουμε στα χέρια μας το σχέδιο του μηχανισμού.
Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε, μεταξύ άλλων, από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (NIH) και το Ίδρυμα Simons, και αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την πλήρη αποκωδικοποίηση της ανθρώπινης βιολογίας. Καθώς η τεχνολογία προχωρά, το ερώτημα δεν είναι πλέον αν θα βρούμε τις απαντήσεις για τις ανίατες ασθένειες, αλλά το πόσο γρήγορα θα μπορέσουμε να διαβάσουμε τους χάρτες που μόλις αρχίσαμε να ξεδιπλώνουμε.
